今年四月五日，「今日美國報」刊登了一篇報導「基因治療碰到路障」，指出基因治療研究十五年來跌跌撞撞，在臨床運用迄今乏善可陳，離原先的期待落差太大。同一天，研究基因治療，已燒錢十二年的美國Avigen公司宣布，放棄基因治療研發，回歸傳統製藥。Avigen公司擁有基因治療關鍵的病毒載體「腺相關病毒(AAV)」技術、製造、輸送以及疾病治療的四十個美國專利、二十九個國際專利，在基因治療研發公司屬於重量級。更妙的是，消息發佈以後，公司股價不跌反微升。另外在二○○○年，股價曾達二五○美元，大家趨之若騖的賽雷拉公司(Celera)，基因治療概念股的龍頭，現在價格不到十美元，在在顯示人類的基因治療美夢，即使不是美夢乍醒，至少也是在「半夢半醒之間」。

基因治療的原始構想，在一九六六年就有了。構想其實很簡單，也很直截。人類有不少先天性疾病，是因為病人生來就有某個器官的某種重要細胞的某一段基因有缺陷，因而致病。我們說的「罕見疾病兒童」，有許多是屬於這個族群。例如羅倫佐病童(ALD症)、粘多醣症、地中海型貧血、血友病…等。

因此，法蘭奇．安德生在六六年就提出以病毒攜帶基因進入標的細胞，來修補缺陷基因的可能，當時人們視為科幻小說，後來科學家竟然真的建立了這個技術平台，於是第一個基因治療的臨床試驗在九○年正式「出台」，而實驗對象則是「ADA酵素缺乏症」。ADA是T淋巴球的重要酵素，T淋巴球缺乏此酵素無法顯現其免疫功能，出生後很容易發生致命感染，因此必須終生被隔離在有如大肥皂泡的無菌防護罩內，甚是可憐。一九七○左右，名歌手Paul Simon為這些病童寫了一首「泡泡內的男孩」 (The Boy in The Bubble)，Paul Simon安慰這些病童「終有奇蹟發生之日，不要哭，寶貝，不要哭，不要哭」。沒想到奇蹟很快就出現了。

奇蹟不是基因治療，而是骨髓移植。一九六九年，明尼蘇達大學小兒科教授古德(Robert Good)做的全世界第一例骨髓移植就是免疫不全症候群，這些病人做骨髓移植的成功率不錯，但問題是不一定找得到適合捐髓者。

一九九○年，「泡泡兒」會被選為第一個基因治療臨床實驗對象的原因，是這個病的基因缺陷簡單明瞭，而且ADA酵素可以定量。美國國家衛生研究院(NIH)之研究人員先自一位四歲患者抽出病童的血，分離出T淋巴球，然後用反轉錄病毒載體把科學家們自正常細胞分離出來的ADA基因嵌入病人的淋巴球內，再把改造過後的淋巴球打回給病人。病人每一、二個月就接受一次這樣的治療，持續一年，最後病人有大約一半以上的T淋巴球是改造過的正常T淋巴球，病人幾近過著正常生活，因此轟動全球。

遺傳性基因疾病利用基因治療來矯正基因缺陷或變異，當然最為恰當，但由於技術問題，對某些較複雜的、多基因缺陷所引起的疾病，都還不是目前技術所能勝任的。相對的，若是只有一個基因問題的疾病，理論上都是目前基因治療的好對象。特別是在二○○一年六月二十六日，美、英、法、德、日、中等國之科學家共同宣布人類基因組草圖繪出，人類全部基因的初步測序工作已經完成，三千多種「疾病基因」呼之欲出。基因治療的研究對象也由上文所提的先天性疾病，更擴展到後天性疾病之治療，包括癌症、心血管疾病、巴金森氏病、甚至愛滋病等。各種病毒載體，包括反轉錄病毒、慢病毒、腺病毒、腺相關病毒(即AAV)、皰疹病毒；以及非病毒載體，包括脂質體、裸DNA等五花八門的基因轉殖的方法紛紛出現。治療策略也日新月異，例如在癌症的基因治療方案，包括腫瘤的免疫治療法、自殺基因引入癌細胞的治療法、抗癌基因引入癌細胞之治療法等，最近南韓又發表「凋亡基因」引入癌細胞之治療法。

二○○一年左右，大家都看好未來基因治療市場，各界預估基因治療產品會於二○○三年陸續上市，並樂觀估計全球基因治療產品年銷售額在二○○三年可有一．七億美元，二○○八年可達將近五十億美元。二○○○年大家都對基因治療的夢想達到最高潮，也是美國各基因公司股價最高的時候。過去我們也提到，自二○○○年以降，台灣也不能免俗的開始「基因治療」熱，不論民間或政府，對基因治療的投資與研發都寄於極大的希望，但也許未免過度樂觀或不切實際。因此，四月五日今日美國報「此路不通」之評論，以及Avigen公司幾近「斷尾求生」的策略，提醒我們是理性務實審視基因治療的未來及市場的時候了。

這十五年來，全世界大約進行了九百種基因治療的臨床試驗，然而，基因科學家們發佈成功的喜訊寥寥可數。即使最死忠的支持者都承認基因治療的發展遠較預期為慢。

基因治療的第一個致命傷是安全問題；第二個致命傷是沒有產品。且不談費用昂貴，把基因帶入細胞內的典型基因治療模式雖或許可行，實際上卻困難重重，因為不可知因素與不可控制因素太多了。

在安全方面，最著名的案例有二。一是法國巴黎一九九九至二○○二年間執行的先天性免疫不全症候群臨床試驗，雖然十個病童在免疫力上都有滿意重建，但有三名小孩不久後卻出現急性血癌，咸認與病毒載體有關。可能這些載體病毒在體內會刺激正常細胞而引發癌化，先天性免疫不全症候群是極少數基因治療成功的範例，遭此打擊，受傷不輕。雖然科學家並末絕望，因為在英國所作的類似臨床試驗，兒童仍然甚為健康。另外，一九九九年，一位年輕人在費城的一個基因治療實驗中死亡，也讓人信心大失。該年度美國基因治療實驗新計劃達到九十一件的歷史高峰，其後就快速下滑。但顯然迄今為止，科學家們仍然在掙扎(或奮鬥)，研究將基因導入細胞之最佳方法及最佳時機，來使之成為「標準常規」。

又以血友病來說，血友病病人其實不是無藥可治，現在已有基因工程製造的第八凝血因子可用，但昂貴無比。台灣健保局平均花在血友病病人的錢，每人每年約一百二十五萬元；在二○○三、二○○四年連續兩年健保花費排行榜第一名是同一位血友病病人，二○○三年花了近二千萬，二○○四年則更達二千三百萬。美國基因治療學會會長，凱瑟琳．海伊(Katherin High)在此方面的經驗又顯示另一個基因治療的難題。

海伊在動物實驗上非常成功。她在狗身上做基因治療實驗，只打一針，血友病狗在五年之內不須任何第八因子治療，這個經驗如果也能施用在人身上，就可以節省鉅大的費用。只可惜，在人體試驗效用僅持續數週，很可能因為人體內對改造後的載體病毒產生抗體。理論上這個問題並非不能解決，但可惜的是，贊助海伊的投資公司已經不願意再等了，公司決定撤資，海伊只好另尋贊助者。

因為基因治療適應症的先天性基因缺陷，除血友病及免疫不全外，大都為罕見疾病，市場有限，因此研究者就轉移至病人多、市場大的疾病，如癌症、巴金森氏症等，因此現在只有百分之十的臨床試驗在做先天性疾病患者，百分之七十則集中於癌症，但在這方面迄今無石破天驚之成就。一九九四、九五年左右，癌症之基因治療會場人山人海，現在則已大不如前。

二○○一年人類基因解碼完成，但大家也慢慢體會到，解開密碼又如何？這是「基因資訊」，不是「基因產品」。因此賽雷拉的股價逐漸下跌，公司也早已宣佈將以「製藥」為主要策略，而不是基因產品；如今以載體研發為主，而不是只做基因資訊的Avigen也步上後塵，令人深省。如上所述，本來大家預期二○○三年會有基因治療產品問世，結果二○○三年過了，二○○四年也過了，二○○五年迄今，美國FDA沒有批准任何一項基因治療產品上市，事實上也沒有熱門蓄勢待發的基因產品。要補充的是，也確實在二○○三年底，世界上第一個(也可能迄今唯一)由本國政府批准的基因治療產品確實問世了，地點是中國，產品為p53(一種人類抑制癌症基因)的腺病毒注射液，廠商是一九九七年在深圳成立的，由中國科學家主持的「賽百諾」基因技術公司。

如何把基因資訊變成產品，也成了投資者與研究者的最大課題。這幾年開始浮出檯面，脫穎而出的新方向如下。這些新構想，與基因有關，但不必將基因導入細胞內，換句話說，已非原來的「基因治療」模式了。

一、基因藥理學：研究者認為，每個人所帶的基因遺傳特質會影響到他對藥物的反應，所以每個人應先了解其遺傳特質後再來選擇用藥或決定藥量。中研院生醫所所長陳垣崇院士，在這方面有不錯的成就，他在美國時替肝醣貯存症病人找出特殊飲食來控制病情，就好像ALD病人必須服用羅倫佐的油一樣。回到台灣後，他也找出一項特殊的HLA基因，帶有此特定基因的人對特殊藥物會產生致命性過敏反應。如何將此類基因資訊產品化，是下一個課題。

二、基因檢測學：現在的熱門想法是把疾病相關基因的檢測或篩檢作為商品發賣。例如台灣賽亞公司最近發布已研發出「氣喘」的基因檢測試劑，或者訊聯公司最近買入的檢測某罕見先天性疾病的技術平台。這方面或許確有商機，但是，舉一個極端的例子，以供參考。乳癌好發性家族，常帶有BRCA-I或BRCA-II的基因，研究者甚至建議帶有這種致癌基因者「最好做預防性雙側乳房切除」，結果反而造成帶基因者長期的心理恐慌。更糟糕的是，有一次，某公司先通知某位受檢客戶為「陽性」，後來又通知該客戶，應為「陰性」，不幸該客戶已做了乳房切除，這件事如何了結，不得而知。

我常常表示，積數十年行醫之經驗，我服膺「生死有命，富貴在天，盡其在我」的哲學，只要自己善自珍攝，然後不撞車、不火燒、不死於意外災難，於願足矣。真的有必要把你、我、他每一個人的上天密碼一一解開嗎？人生走到如此地步，不會太累嗎？我也認為，基因改造植物，猶可接受，但操控人類基因，惟上帝能為之，人類再高明，也不適宜去扮演上帝。或許我的說法既不科學，又不商業，但會不會比較人性呢？

（本文發表於二○○五年五月份「財訊決策專欄」）